研究内容

不对称催化反应

利用具有旋光性席夫碱－金属催化剂的不对称催化反应

1.1 ONO型三齿配体的开发

　我们在1991开发了具有旋光性席夫碱配体和钛醇盐的催化剂，首次实现了硅氰化反应的不对称催化。这一催化剂体系可有效作用于二乙烯酮与醛的不对称加成催化反应。这一反应生成的5-羟基-3-酮酯经顺式还原、酸处理这一合成HMGHoA还原抑制剂的一般方法，之后，由醛亚胺转换为酮亚胺，可以实现比醛亚胺过程更高的化学收率及光学收率。另外，从单一光学活性的L-丝氨酸到含有恶唑啉的ONO型席夫碱的设计过程中可以得到两个相关［拟对映体］化合物，利用它们可以高光学纯度成功合成生成物的两种对映体。这些反应都是以酚羟基邻位位阻大的叔丁基存在为必要条件的。

1.2. 从ONO型三齿席夫碱到NNP及NN型席夫碱配体的拓展

　可以与ONO型三齿席夫碱配体组合的金属不外乎只有钛，锌，铝等元素。所以，我们谋求向NNP及NN型席夫碱配体领域的拓展。吡啶及喹啉的氮原子代替酚羟基，邻位叔丁基由更容易获得的喹啉基替代。

利用0.1mol％此NNP三齿配位体与Cu(OTf)2制成的催化剂，在二烷基锌存在条件下，α，β－不饱和羰基化合物的不对称1，4-加成反应最高可实现99%的不对称收率。组合使用含有同样喹啉基的NN二齿配体和Cu(CH3CN)4PF6，可以实现烯丙基的高效率不对称氧化。其中，利用环氧烯烃的丙烯位氧化反应可以实现磷酸奥司他韦（达菲）的不对称合成。

1) a) M. Hayashi, Y. Miyamoto, T. Inoue, and N. Oguni, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1752 (1991).　b) M. Hayashi, Y. Miyamoto, T. Inoue, and N. Oguni, J. Org. Chem., 58, 1515 (1993).
2) a) M. Hayashi, T. Inoue, and N. Oguni, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 341 (1994). b) M. Hayashi, T. Inoue, Y. Miyamoto, and N. Oguni, Tetrahedron, 50, 4385 (1994).　
3) a) M. Hayashi, K. Yoshimoto, N. Hirata, K. Tanaka, N. Oguni, K. Harada, A. Matsushita, Y. Kawachi, and H. Sasaki, Isr. J. Chem., 41, 241-246 (2001). b) J. T.Zacharia, T. Tanaka and M. Hayashi, J. Org. Chem., 75, 7514 (2010).
4) a) M. Hayashi, K. Tanaka, and N. Oguni, Tetrahedron: Asymmetry, 6, 1833 (1995). b) T. Tanaka, Y. Sano, and M. Hayashi, Chem. Asian J., 3, 1465 (2008).
5) a) C. H. Chu, K. Morishita, T. Tanaka, and M. Hayashi, Tetrahedron: Asymmetry, 17, 2672―2677 (2006).b) T. Tanaka and M. Hayashi, Synthesis (review), 3361 (2008). c) 田中孝徳，林 昌彦，有機合成化学協会誌, 65, 969 (2007).
6) a) K. Kawamura, H. Fukuzawa, and M. Hayashi, Org. Lett., 10, 3509 (2008). b) K. Kawamura, H. Fukuzawa, and M. Hayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 84, 640 (2011). c) Y. Ebisu, K. Kawamura, and M. Hayashi, Tetrahedron: Asymmetry, 959 (2012).
7) a) Q. Tan and M. Hayashi, Adv. Synth. Catal., 350, 2639 (2008). b) Q. Tan and M. Hayashi, Org. Lett., 11, 3314 (2009). c) T. Tanaka, Q. Tan, H. Kawakubo, and M. Hayashi,, J. Org. Chem., 76, 5477 (2011).

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新型席夫碱螯合物的合成及利用有机金属配合物的不对称催化反应的开发

　我们研究小组，利用独自开发的旋光性席夫碱为配体的钛配合物，进行了各种醛的亲碳不对称加成反应。具体来说，我们曾发表过利用旋光性席夫碱－钛催化剂进行的不对称硅氰化反应及二乙烯酮与醛的不对称加成反应。另外，利用后者反应实现了HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）的短阶段合成。

关于上述内容收录于『第5版実験化学講座第19巻「有機化合物の合成VII　不斉合成・ラジカル反応」』3 不斉炭素―炭素結合合成： 3.1 カルボニル基への不斉1,2-付加反応，大嶌幸一郎編, p. 173―209, 丸善 (2004).『有機合成のための触媒反応103』49.アルキル亜鉛の不斉1,2-付加, 50.アルキル亜鉛の不斉1,4-付加，檜山爲次郎・野崎京子編, p. 98―101, 東京化学同人 (2004).『使える！有機合成反応実践ガイド』丸岡啓二、野崎京子、石井康敬、大寺純蔵、富岡　清編,化学同人（2010）等。

1. 醛的不对称硅氰化反应。
2. 二烷基锌与醛的不对称加成反应。

　另外，还开发了利用旋光性席夫碱－锌体系催化的的醛的不对称烃基化反应。其中催化剂为席夫碱和二烃基锌形成的配合物。

3. 二乙烯酮与醛的不对称加成反应。

HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）的短阶段合成。

　利用二乙烯酮与醛的不对称加成反应经三步，成功以> 99.9%的光学纯度合成了降低胆固醇药物氯伐他汀。这是首例氯伐他汀的不对称合成。

对应异构体选择性的反转现象

　以天然氨基酸L-丝氨酸为原料，合成了两种含有恶唑啉结构的光学活性配体。在二乙烯酮与醛的不对称加成反应中，两种配体分别有利于合成相反的对应异构体。（尽管它们来自于同一光学活性体）

4. 不对称1，4-催化加成反应

　最近，改良上述ONO型席夫碱，设计开发了NNP型三齿配体。在烯酮类化合物的不对称1，4-加成反应中，使用0.1 mol％的不对称酮催化剂，可以成功实现99%的光学收率。

N,N,P三齿配体的设计

烯酮类化合物与二烷基锌的不对称1，4-加成反应。

5. 烯丙位的不对称催化氧化反应

　我们研究室开发了新型N，N-双齿席夫盐配体（如下图），利用其铜配合物成功实现了烯丙位不对称氧化反应。特别是，利用内消旋镍烯烃环氧乙烷进行的烯丙位不对称氧化反应，成功合成了具有环己烷骨架的烯烃、环氧乙烷，羟基等官能团旋光性小分子。其独特之处在于一个反应中可以同时产生三处非对称点。经再结晶，可得到高于99%光学纯度的生成物。以此生成物为关键中间体可以合成多种生理活性物质。

利用此反应，可以实现磷酸奥司他韦（达菲）的不对称催化反应。

　有机合成的目的之一即合成生理活性物质及医药物质。但是，想要强调的是，我们最初并非计划不对称合成氯伐他汀和达菲。而是独自开发了手性钛催化的醛与二乙烯酮的不对称加成反应及手性铜催化的不对称烯丙位化反应之后，利用此反应进行了氯伐他汀和达菲的不对称合成。因此，这种方法通用性极强，可经由极短的步骤合成所有他汀类药物及其衍生物。 如果最初以合成目的化合物为目标，当研究计划受阻时，只能选择下策，甚至下下策，无意间就会偏离理想的合成计划。所以我们力求［简洁，明晰，合乎逻辑的］的合成思路。